budinx wrote:
現在要改成預計十、十一月會有正式報告了嗎
不知道，但現在是九月初
反正也沒影響，現在誰打高端？
但這在omicron與其變種時期作的跨國三期，又是聯合國測試，所以仍有一定意義
畢竟是唯二還存活的傳統做法次蛋白質疫苗
比較可惜的，(沒有惡意)
也是用傳統方式的國藥、科興未能在omicron與其變種做測試
雖然現在mRNA當道
但幾十年老技術的國藥、科興，以及 相對老技術的高端次蛋白疫苗，仍是比較安全的選擇
國藥、科興好像也沒有要發展次世代疫苗的計畫
如果要打副作用比較小的老技術疫苗，看來只剩Novavax了...但可惜這也算是初世代疫苗，做三期的時間應該是Alpha變種時期
十一月次世代都要來了
這次如果WHO順利公布高端，並且詳細公布試驗時間、當下流行變種病毒株的保護力
如果結果符合規範，那或許也算是1.5代疫苗
兩年來我的感覺還是一樣...
聯亞真是太可惜了，王博士領軍的合成胜肽技術才是最猛的，比mRNA這種單純用一台家用電腦就可算出RNA組合的更難，mRNA好算但不好做，合成胜肽是又難算又難做，但做出的S蛋白會最像原始病毒
聯亞如果有成功，那就兼具mRNA的可變動性與跟次蛋白安全性
可惜啊～～
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底下資料來源：
https://www.isrctn.com/ISRCTN15779782
Where is the study run from?
World Health Organization (Switzerland)
『When is the study starting and how long is it expected to run for?
August 2021 to September 2023』
Who is funding the study?
World Health Organization (Switzerland)
Who is the main contact?
Dr Ana Maria Henao Restrepo, henaorestrepoa@who.int
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Results and Publications
Publication and dissemination plan
This international collaboration is coordinated through the World Health Organisation, which is also a sponsor of the trial. Any wholly reliable interim findings will be disseminated rapidly by the WHO. There will be group authorship recognizing the contribution of all national and local investigators and guided by the International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) recommendations. Alt-hough the writing committee will consist of the executive group and the WHO trial secretariat, authorship will include all steering committee members and local collaborators whose hospital, in the view of the national principal investigator, contributed substantially towards the trial.
『Intention to publish date
31/01/2023』
美國國立衛生研究院（NIH）對外授權使用該專利。BioNTech/輝瑞，強生，Morderna,高端,Novavax，CureVac這些疫苗用S-2p蛋白替代S蛋白，免疫原性確實更好
任職於美國德克薩斯大學奧斯汀分校的Jason McLellan教授，此前在美國國立衛生研究院(NIH)下屬的疫苗研究中心從事博士後研究時，發現呼吸道合胞病毒(RSV)存在著類似的表面蛋白構象轉換問題。他與合作者Barney Graham博士在分析病毒表面蛋白結構的基礎上發現，在蛋白質的氨基酸序列中引入若干突變可以穩定融合前構象。穩定後的融合前構象能夠引發強烈的免疫應答，從而為研發RSV疫苗指明方向。
SARS-2病毒有同樣的現象,其S蛋白有open及close兩種構象：
S蛋白上綠色的蛋白會折疊 , 左邊折疊為down(綠色躺下來) , 右圖綠色蛋白伸展up , 接合紅色的ACE2受體
融合前的蛋白和進入人體後,這個病毒自備Furin弗林蛋白酶,切開S蛋白的S1和S2亞基,
融合前的蛋白和進入人體,和細胞受體融合後蛋白構象亦不同
用融合前S蛋白做疫苗抗原，刺激出相對的抗體。以插頭和插座來解釋, 產生的抗體(如同插頭保護蓋)與融合前S蛋白(插頭)特異性嵌合，可以理解為抗體把融合前S蛋白捆綁住了，病毒就不能用該S蛋白(插頭)與細胞ACE2受體(插座)融合,避免細胞被感染。
如果用融合後S蛋白做為疫苗抗原，所產生的抗體只認識融合後S蛋白，很可能難以識別融合前S蛋白，也就不能阻斷病毒與細胞的融合
https://www.proteobiojournal.com/articles/apb-aid1014.pdf
The SARS CoV-2 spike domain, RGD and integrin binding eff ectrelationship for vaccine design
strategy
這一篇有說明
明明就是拿融合前S蛋白做疫苗抗原, 又沒有和人體細胞結合，如何會變成融合後S蛋白?
SARS-2的S蛋白是所有冠狀病毒中最不穩定，即便不與人體細胞結合，但這個病毒刺突蛋白 S1-S2 邊界處獨特的“RRAR”弗林蛋白酶切割位點, 681-PRRA-684位點的插入 , 引入了Furin弗林蛋白酶, 切開S1和S2, 就會出現【融合前→融合後】蛻變。
然而，S1 亞基是 CoV 感染期間的免疫優勢抗原，因為它可用於免疫識別，並且它主要在其 RBD 上包含中和表位。將 S 蛋白穩定在其融合前構象和增強融合前 S 蛋白表達,可以提高疫苗誘導的針對 S1 亞基上的抗體
對於不活化(滅活)疫苗和重組S蛋白疫苗，剛生產出來時的抗原以融合前S蛋白為主，但裝入疫苗瓶後隨著時間的變化，不穩定的S蛋白可能會慢慢蛻變成了融合後S蛋白，疫苗的效果會打折扣。
要讓S蛋白穩定, 需要改造S蛋白
帕勒森Pallesen等人的報告,說明了中心螺旋和 HR1 頂端的兩個脯氨酸取代（2P），可以將 MERS-CoV、SARS-CoV 和 HKU1 的 S 蛋白保留在抗原性最佳的融合前構象中。由此產生的抗原 S-2P 在小鼠中誘導的 nAb 效價比野生型 S 蛋白高得多。從之前使用這些 CoV 的經驗中學習，S-2P 設計現在被用於針對 COVID-19 的幾種疫苗策略。
就是在S蛋白的胺基酸序列986-987位置插入了2個脯氨酸（Proline），成功地穩定住了融合前S蛋白。這種改造後的S蛋白，被稱為S-2p抗原。
融合前的 S 蛋白在體外製備過程中通常是次穩態的，並且易於轉化為其融合後的構象。兩個殘基（K986 和 V987）突變為脯氨酸可穩定 S 蛋白 (S-2P) 並防止融合前到融合後的結構變化。
這項S蛋白改造術在美國申請了專利，美國國立衛生研究院（NIH）負責對外授權使用該專利。目前，BioNTech/輝瑞，強生，Novavax，CureVac後來都使用該專利改善自己的COVID-19疫苗抗原設計，Morderna公司因為與NIH一直有合作，對冠狀病毒S蛋白的特性比較了解，所以一開始就用了S-2p蛋白。台灣的高端同樣一開始就使用這種抗原。
理論上，體內生產的病毒載體疫苗或核酸疫苗，不需要擔心S蛋白蛻變問題，但實際研究發現這些疫苗用S-2p蛋白替代S蛋白，免疫原性確實更好，
而不活化疫苗就算換了不同的病毒株來製備抗原，同樣無法讓S蛋白穩定，這就是為何不活化疫苗無效,需要"封城"的原因
人體免疫系統根本沒有對抗"靜電吸附"機制 , 當一個病毒不經由受體,而是帶正電去黏上人體帶負電的HSPGs,那麼要換那一種疫苗?才能解除靜電呢? 不知道? "免疫應答"找不到 ?
這個病毒在武漢株時,就已經帶正電能靜電吸附 , 又自備了弗林蛋白酶
這帶正電荷的區域橫跨 S1 到 S2
SARS-CoV-2 Infection Depends on Cellular Heparan Sulfate and ACE2
Cell , VOLUME 183, ISSUE 4, P1043-1057.E15, NOVEMBER 12, 2020
帶正電荷的殘基位於ACE2結合位點的遠端
能逃脫抗體 ,繞過嵌合 ACE2受體 , 改為黏上帶負電的HSPGs 造成感染
病毒換了一個進出的門戶 , 必然會造成 感染 , 必然會被快篩及PCR驗到陽性
omicron更增加9個位點帶正電荷,比武漢株"靜電吸附"的能力更強, 氣溶膠更會黏, 造成抗體無效,必然被感染
請看一下這一篇
ChemBioChem combining chemistry and biology 12 January 2022
https://chemistry-europe.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cbic.202100681
Charge Matters: Mutations in Omicron Variant Favor Binding to Cells
電荷問題：Omicron 變體中的突變有利於與細胞結合
首先 , 帶負電荷的HSPGs 硫酸類肝素, 支鏈HS 能與 S1 上的正電荷群 "靜電吸附" , 這 促進了最初的 SARS-CoV-2 病毒粒子與宿主細胞的對接
受體 ACE2 結合位點的旁邊, 就是帶負電HSPGs硫酸類肝素與S蛋白帶正電氨基酸群的接合位點, 兩者彼鄰,所以HSPGs 也加強了 ACE2 受體的結合
於是病毒走第二條感染路徑 ,帶負電的 HS 有對於帶正電的病毒S蛋白, 產生"病毒收集器”的作用，但病毒進入需要隨後轉移到蛋白質ACE2受體。而HS與細胞膜上的病毒顆粒直接接觸並隨後促進了開放的 RBD up 構象
這個病毒681-PRRA-684的插入, 讓它自備了Furin蛋白酶, 切開S1/S2 , 讓S2溶開細胞膜, 胞吞作用進入細胞。
這個病毒會黏(靜電吸附) ,這造成抗體就算綑綁了S蛋白,也是無效的,抗體防不了被感染, 照樣"突破性感染" , 感染後還會再次感染
只能在被侵入, 被感染後由T細胞清除 , 來防止重症及死亡
以新變種病毒當成抗原,製做疫苗 ? 結果是一樣的, 同樣突破性感染
但是
人體防線不是只有抗體 ,除了抗體, 體內還有第二道防線T細胞, 在感染後,在被驗到陽性確診後,默默清除掉病毒
外表才會呈現 "無症狀(T細胞已經清除掉病毒 )或輕症(T細胞正在清除掉病毒當中)"
沒打疫苗的, 或是有免疫疾病的,三高, 60歲以上就算打過疫苗 ,T細胞也未必能活化,當然是高危險
T細胞辨識病毒的方式不同於抗體, 能比較多元
人體免疫系統對於病毒的抗原Ag , 是經由抗原呈遞細胞APC
APC例如樹突細胞吞噬病毒後, 內化的蛋白質抗原消化成含有表位的較小肽，然後與 MHC II 分子結合, 共同呈現展示這些肽在APC的細胞膜上, T細胞能識別抗原呈遞細胞膜上的抗原與MHCII分子複合物, 並與之相互作用。致使CD4陽性T細胞（輔助T細胞）識別抗原並激活T細胞。
所以 T細胞 能識別到病毒 "表位的較小肽" , 病毒很難閃掉躲過不被認出來
B 細胞呈遞抗原,也被歸類為抗原呈遞細胞APC,其細胞膜上表達B 細胞受體 (BCR)。 BCR 讓 B 細胞與外來抗原結合，並針對該抗原Ag啟動製造抗體Ab反應。
人體第一道防線是中和抗體『搶位子』, 先嵌合了病毒的S蛋白, 病毒就嵌不進細胞表面的 ACE2 受體
如果有漏網之魚, 還有第二道防線T細胞, 因為T細胞被活化 , T-help 有記憶T細胞記住病毒 , T細胞展開毒殺清除病毒
只是第一道防線失守
並非舊疫苗對新變種沒什麼用 ?
1949年共軍進攻金門 , 有沒有上岸, 有! 是不是侵入金門的土地了,是! 所以能這樣下結論?說防守海岸的青年軍沒什麼用? 一定要換一批軍隊 ?
不是嘛, 共軍一上岸就碰上了M5戰車(如同病毒碰上T細胞) ,完全被戰車壓制
想後退? 機帆船又被台北起飛的P51及海軍艦砲炸沉(如同匡列隔離), 解放軍全軍覆沒
這是古寧頭大捷
這個病毒 能逃脫抗體綑綁, 有抗體照樣帶電黏上來, 當然就會侵入人體
T細胞對於病毒的辨識不同於抗體和ACE2受體的接合(嵌合)
這些病毒蛋白質(抗原) , 是經由抗原呈遞細胞（antigen-presenting cell、APC）分解成蛋白片段較小的肽(胜肽)。
胞吞 → 分解(蛋白片段較小的肽)→添加MHC2組成複合體 →抗原呈遞
T細胞不是認整個S棘蛋白, 而是拆解為較小的"胜肽"認出病毒
打比方如同認人不是認 整個臉 , 而是拆開成 眉毛 眼睛 鼻子 耳朵來認 , 例如蠟筆小新以"一字眉"被認出來, 人臉是以鳳眼, 朝天鼻 ,招風耳 的形式被認來是"那個人"
雖然病毒變種了,但是所蛋白片段較小的"胜肽"並沒有改變 , 仍然會被T細胞認出來
抗體失效 , 只能靠 T細胞近身肉膊去清除 , 三高,60歲以上,癌症,有免疫缺陷,4歲以下,T細胞功能下降? 疫苗效果才會大打折扣
免疫系統碰過舊冠病毒 有了記憶 , 下一次碰到 新冠病毒就能『舉一反三』認出來
《論語·公冶長》：「子謂子貢曰：『汝與回也孰愈？』對曰：『賜也何敢望回。回也聞一以知十，賜也聞一以知二。』子曰：『弗如也，吾與汝弗如也』。
這在免疫系統 , 就是所謂的 『交叉免疫』cross immunity 保護
這也就是 Edward Jenner 愛德華簡納醫生, 發現擠牛奶的女工不易感染天花,進而在1798 年，他對名為“牛痘”的天花疫苗的研究，描述了牛痘對天花(人痘)的保護作用。
“牛痘”是牛的痘病毒 , 為何可以保護 人類的痘病毒攻擊 ?
因為牛痘和人痘是親戚病毒 ,有相似的蛋白 , 接種牛的痘病毒, 也會進而認識人的痘病毒, 舉一反三之後,有『交叉免疫』cross immunity 保護 。
舉二個例子, 免疫系統 「舉一反三」是存在
(1) 得過其它親戚人類冠狀病毒 OC43， NL63的人, 能免於重症
血清陽性率研究表明，最常見的是 OC43，其次是 NL63、HKU1，最後是 229E。
許多未感染過新冠病毒, 也沒打過疫苗的人,體內卻早已存在對抗新冠病毒SARS-CoV-2的交叉反應抗體
美國曾經收集2019大流行前的血液樣本, 發現在這個病大流行前的血清, 已經找到對 SARS-CoV-2 有交叉反應的抗體。
而且由醫院輕症和重症病房的統計得知 , 有 OC43/ NL63 抗體的病人, 大多是輕症 , 重症病人大多沒有親戚冠狀病毒的抗體。
推測這是之前感染類似普通感冒OC43，NL63、HKU1等輕微症狀冠狀病毒親戚 ，如同牛痘對人痘(天花)有交叉反應 , 先前其它種類的冠狀病毒感染對 SARS-CoV-2這個親戚也產生了交叉免疫反應。
(2)18年前得過 SARS 的患者 , 在打過SARS-CoV-2的疫苗之後, 抗體比一般人高很多倍 , 證明存在免疫記憶 能維持10多年之久
18年前高雄長庚一名得了SARS後倖存下來醫護, 抗體效價比沒有SARS感染的員工，接種1劑抗體效價提高了68倍, 7名 SARS康復者抗體比一般人高出8.5倍, 代表SARS康復者有持久性「免疫記憶」
因此,基於(1)"有交叉免疫反應"及(2)持久性「免疫記憶」這兩點 ,個人認為"現有疫苗"仍有能力產生刺激, 讓免疫系統認出變種病毒
南非開普敦大學已經出過報告，之前的疫苗對於後來的變異株，諸如Alpha、Delta、Omicron 還是能刺激出T細胞免疫的。
況且Moderna,Pfizer,高端等疫苗，都是使用NIH的基因改良S-2P抗原，不存在抗原變異的問題。
再者，疫苗抗原儲存時變異？那也是發生於「不活化疫苗」的問題，在載體疫苗，mRNA的機制上能避免，應不存在這樣的問題。
此病毒帶正電荷能「靜電吸附」逃脫抗體，能免疫主要是靠T細胞在感染後才清除病毒。根本不能和流感病毒每年變異的機制相互混淆
流感無法類比帶電荷的冠狀病毒，兩者的機制根本不同。
除了南非, 這一篇是卡達Qatar的 ,刊登於新英格蘭醫學期刊
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2200133
Protection against the Omicron Variant from Previous SARS-CoV-2 Infection
Overall, in a national database study in Qatar, we found that the effectiveness of previous infection in preventing reinfection with the alpha, beta, and delta variants of SARS-CoV-2 was robust (at approximately 90%), findings that confirmed earlier estimates.1-3 Such protection against reinfection with the omicron variant was lower (approximately 60%) but still considerable. In addition, the protection of previous infection against hospitalization or death caused by reinfection appeared to be robust, regardless of variant.
這一篇是 Lancet
英格蘭 SARS-CoV-2 omicron (B.1.1.529) 和 delta (B.1.617.2) 變異相關住院和死亡風險的比較分析：一項隊列研究
Comparative analysis of the risks of hospitalisation and death associated with SARS-CoV-2 omicron (B.1.1.529) and delta (B.1.617.2) variants in England: a cohort study
使用 mRNA 疫苗進行加強疫苗接種可在突破性證實的 omicron 感染中保持 70% 以上的住院和死亡保護。
還有
SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England
Technical briefing 27 技術手冊
https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1029715/technical-briefing-27.pdf
還有這一篇
Clinical severity of, and effectiveness of mRNA vaccines against, covid-19 from omicron, delta, and alpha SARS-CoV-2 variants in the United States: prospective observational study
美國 omicron、delta 和 alpha SARS-CoV-2 變體中針對 covid-19 的 mRNA 疫苗的臨床嚴重性和有效性：前瞻性觀察研究
結論mRNA 疫苗被發現在預防與 alpha、delta 和 omicron 變體相關的 covid-19 相關住院方面非常有效，但需要三劑疫苗才能實現針對 omicron 的保護，類似於兩劑針對 delta 提供的保護和 alpha 變體。在因 covid-19 入院的成年人中，與 delta 變體相比，omicron 變體與較輕的疾病相關，但仍導致大量發病率和死亡率。對於所有變異，因covid-19入院的接種疫苗患者的疾病嚴重程度明顯低於未接種疫苗的患者。
台灣每日是有2萬多人確診, 但是感染了會如何?
從今年1月1日到9月4日,
輕症無症狀5,340,921人(99.54%) 中症13,742人(0.26%) 重症10,746人(0.20%)
5,340,921人佔99.54%,這些人完全不必進醫院就好了,
抗體會失效 ! 液遞出去的抗體無法將病毒擋在細胞外 , 必然會被侵入
侵入後, 細胞免疫動員的越快 , 越快清除掉病毒 ,就會呈現無症狀
細胞免疫動員得慢 , 就會 出現 中症0.26%,重症0.20% , 需要送醫院
根本就不是疫苗抗原的問題 , 是電荷(靜電吸附) 的問題 !
明知抗體會失效, 怎麼會一直去看 抗體效價 Titer 來憑斷"疫苗"?
那高端取得EUA是用什麼比出來的？你說的這些報告是針對高端的研究嗎？如果不是為何可以拿來當作支持高端的立論？只因為用了同樣的某些技術就一定能得到相同的成果嗎？
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