Myeloproliferative Neoplasm (MPNs) Update #2 with Dr. Ruben Mesa
https://www.youtube.com/watch?v=UfxmTBo0YLk
MESA：
有一項令人興奮的成果在於 干擾素治療於骨髓增生性腫瘤(MPNs) 的成果, 請Robyn 說明。
Robyn：
PROUD-PV 在歐洲血液會議呈現出的成果, Ropeginterferon在某些成果優於 HU 的治療上來看, 很有潛力成為一種治療用藥。
Mesa：
從我研讀的臨床成果來看, 有個重點在於干擾素治療在一年期的療效至少一樣, 從MPN 研究機構不小的樣本數來看也是如此。我們的同仁Kiladjian JJ在歐洲血液年會的會議說明上, 可以看出在更長時間的治療週期下, Ropeginterferon治療呈現優越性(Superiority), 包含分子反應也是如此, 也許這是更好控制以及抑制PV疾病更好的用藥, 隨著治療時間週期拉長來觀察, 我們可以看到比HU更好的療效。
關於藥華藥新一代干擾素 ropeginterferon alfa-2b 部分茲翻譯如下：
全文連結：
www1.magellanrx.com/media/773130/mrx-pipeline_july-2018_0718.pdf
新一代長效型干擾素 P1101 在真性紅血球增生症(PV)的潛力
https://www.onclive.com/peer-exchange/mpn-management/determining-the-potential-of-ropeginterferon-alfa2b-in-polycythemia-vera
發布時間：2018年8月27日
Harry P. Erba, MD, PhD: In terms of the last emerging agent that we have time to discuss today, I want to turn our attention to a new formation of interferon, ropeginterferon alfa-2b. There have been a couple of studies looking at this agent recently, but 1 in particular was the CONTI-PV study. Do you want to tell us about that, Ruben?
Harry P. Erba:
有關於我們今天所討論的新藥物之中, 我們注意力放到一項新一代長效型干擾素P1101, 目前有許多項相關的臨床試驗, 但最特別的一項是CONTI-PV 試驗, Ruben 教授能否為我們說明？
Ruben A. Mesa, MD, FACP: Without question, interferons are very active in myeloproliferative neoplasia [MPNs]. We certainly know interferons were active in chronic myeloid leukemia. They’ve been superseded, of course, by the TKI [tyrosine kinase inhibitor] therapy, but they were active. Interferons in the Ph-negative MPNs have become an important part of therapy. In some countries, they are actively supported as frontline therapy. There are both short-acting and long-acting interferons with different pegylations. There are 2 formulations there, pegylated interferon alfa-2a and this, which is pegylated interferon alfa-2b.
Ruben A. Mesa:
當然, 干擾素在骨髓增生性腫瘤(MPN)治療上非常普遍, 我們都知道干擾素在慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia)的治療上的作用。雖然被標靶治療所取代, 但它們仍是很普遍的治療選項。干擾素在Ph-陰性的骨髓增生性腫瘤(MPN)已成為治療的重要部分。某些國家強烈支持他們作為一線用藥。干擾素區分成長效型、短效型干擾素。目前有兩種不同形式的長效型干擾素，分別是peginterferon-α-2a, 而這是 peginterferon-α-2b。
This compound coming out of Taiwan and codeveloped in Austria is ropegylated interferon alfa-2b. It’s given every 2 weeks, and it’s a fairly clean drug with pretty much 1 main isomer represented. The groups in Austria, Heinz Gisslinger and other colleagues, have done the leading work regarding showing its activity in polycythemia vera [PV], both in initial studies and then a phase III study. Well, they first demonstrated that through 12 months of time with a group of high-risk of patients with PV randomized between hydroxyurea and ropegylated interferon, the agents were relatively equivalent. This showed in a randomized way that it was at least as good as hydroxyurea for decreasing risk of thrombotic events, for tolerability, and for controlling the counts.
這個來自於台灣且和奧地利公司共同研發的新一代長效型干擾素為 Ropeginterferon Alfa-2b, 它僅需每兩周注射一次, 且幾乎是一項"乾淨"的藥物, 主要在於它是單一分子。由 Heinz Gisslinger 教授在奧地利的臨床試驗已完成先期工作, 包含初期試驗和臨床三期試驗。在隨機、高風險的PV病患12個月的臨床結果顯示, 和 HU 療效呈現不劣性。這至少說明它在降低血栓風險以及耐受度、血球控制上, 和 HU 一樣可作為治療選擇。
The extenuation of that study, the CONTI-PV trial, was looking further in time. Indeed, the long hypothesis has been that interferons may be more disease altering over the long haul. Maybe it leads to more remissions, maybe it helps to better control the genetic burden, maybe it decreases the allele burden, or maybe it achieves the ultimate goal we have of decreasing the likelihood of progressing toward myelofibrosis. The CONTI-PV data show that at 2 years, the interferon is likely already superior to hydroxyurea in achieving complete hematologic response, as well as controlling the allele burden. I think longer-term data will be of great interest to really see how those 2 differentiate.
延伸的CONTI-PV 臨床試驗, 目前正在進一步研究。實際上, 長期假設認為干擾素可能在長期治療下改善疾病惡化。也許它可以更好的緩解疾病惡化, 可以更好的控制遺傳變異負擔, 也許可以減少等位基因負擔, 或許它可以它可能實現我們降低惡化為骨髓纖維化(MF)可能性的最終目標。CONTI-PV 臨床試驗成果說明, 干擾素在兩年期的治療上優於 HU, 且達到完全血液學反應, 以及控制等位基因負擔。我認為兩年期數據對於真正了解兩者區別是非常有意義的。
Our current guidelines in the United States have interferons and hydroxyurea as dealer’s choice for clinicians to choose. If we have an agent that becomes formally indicated in the United States for polycythemia vera, there will be that increasing discussion of which patients should be considered. But certainly, the CONTI-PV data are an important milestone of superiority from a randomized study that may inform that decision.
目前在美國的醫學指引指出, 干擾素和 HU 均為臨床醫生用藥選擇, 這增加病患該用何種藥的討論。CONTI-PV 臨床數據透過隨機研究來證明優異性是很重要的里程碑, 這可告訴我們決定。
Harry P. Erba, MD, PhD: I’m not sure I’m remembering the correct study, but was this a study where they reported earlier that there was no difference between the 2?
抱歉我不記得這項實驗名稱, 但這項實驗先前不是說明兩者療效之間無差異嗎?
Ruben A. Mesa, MD, FACP: At 12 months. This is at 24 months.
那是12個月的數據, 而剛說明的是24個月。
Harry P. Erba, MD, PhD: So, it shows the importance of long-term therapy with drugs like interferon.
所以剛呈現的成果在於像干擾素的這個藥長期治療的重要性。
Ruben A. Mesa, MD, FACP: Correct, without question. I relate it, to some degree, to if one was looking at 2 antihypertensive drugs. At 1 year’s time, you are going to be able to read out what the control of the blood pressure was. But as time goes on, you’re going to be able to really read out what the difference was. Were there fewer myocardial infarctions? Were there fewer other secondary events that are relevant? I think over time, it will be very important, because a year is probably not enough time for us to see the differentiation.
毫無疑問是的, 在某種程度就像研究兩種抗高血壓用藥, 一年的治療你可以看出何種控制住血壓, 但隨著治療時間推移, 你可以發現其中的不同, 像哪種藥的心肌梗塞機率較低, 哪種藥有較少其他相關的副作用。所以長期治療的觀察是重要的, 因為一年期的時間不足以讓我們觀察出兩者差異。
Harry P. Erba, MD, PhD: As you say, that would be the same with ruxolitinib in PV and myelofibrosis. In the early reports for myelofibrosis and PV, there’s some decrease in the allele burden, but it’s pretty minimal. But maybe with longer term follow-up, we’ll see something.
所以你認為 Jakafi 在PV 和MF 的治療觀察上也是一樣的嗎, 在關於骨髓纖維化和PV的早期報告中，可以小量的控制等位基因負擔。也許隨著時間演進, 我們可以看到某些成果？
Srdan Verstovsek, MD, PhD: I think these are good points to observe over time: tolerability, any adverse effects, new adverse effects we talked about, and biological parameters that are, in our mind, associated with disease activity or disease progression. Bone marrow fibrosis may be decreasing in patients with myelofibrosis on ruxolitinib. JAK2 allele burden might be decreasing in patients with PV on ruxolitinib. Ropeginterferon is certainly a new, exciting medication, where you actually give it every 2 weeks. I call it super long acting. It’s very easy to give every 2 weeks and much better tolerated than the regular interferon. You would expect it to be active for much longer and possibly affect the bone marrow or the biology of the disease. In a true sense, we see less progression, less of thrombotic events. Time will tell.
我想這是很好的觀察指標, 去觀察長期的耐受性、不良反應、新發現的不良反應以及和在我們認為與疾病活動或疾病惡化相關的生物學參數。骨髓纖維化(MF)病患在用JAKAFi治療後骨髓纖維惡化減少, PV 病患 JAK2 等位基因負擔也可能正在減少。長效型干擾素Ropeginterferon Alfa-2b 是一種新型、令人興奮的治療用藥, 它每兩周治療一次, 我稱作它為"超級長效型"。相比於一般干擾素治療上, 每兩周一針且病人耐受度佳, 活性的時間更長, 另外它有可能影響到骨髓, 或改變疾病的生物反應。事實上, 我們可以見到較少的疾病惡化, 較少的血栓事件, 時間會說明一切。
http://mops.twse.com.tw/nas/STR/644620180906M002.pdf
Utilizing our novel PEGylation Technology - A ~20 billion opportunities
(6446)藥華藥研發的 新型 PEGylation 創造下一階段 200億 商機
1. PEG-GCSF (~5b)
白血球低下症 (市場潛力 50億)
2. PEG-Erythropoietin (~5b)
紅血球生成素(EPO) (市場潛力 50億)
3. PEG-Human growth hormone (~2b)
人類生長激素 (市場潛力 20億)
4. PEG β-Interferon (~7b)
β型干擾素 (市場潛力 70億)
http://mops.twse.com.tw/nas/STR/644620180919M001.pdf
# 藥華藥隨著資本增長, 未來幾年的里程碑
- 2019 年, P1101 取得藥證上市銷售
- 2020 年, 竹北廠建置完成提供量產
- 2023 年, 臨床研發將產品線拓展至新市場
- 2026 年, 探索其他的可能性應用, 包含療效超越 PEGylation的蛋白質藥物
- 2028 年, 全球布局, 銷售高品質以及新藥物至全球
下一階段展望：
CAR-T Cell Therapy 嵌合抗原受體T细胞
TCR-T T細胞受體（TCR）嵌合型T細胞
https://www.youtube.com/watch?time_continue=428&v=MevsD65LU7g
藥華醫藥：全方位的生物醫藥公司
投資人簡報
藥華藥藉由研發更好的技術去創造更好的生活
# 創新的技術：最佳的長效型干擾素, 專利保護至2034年
# 深厚的產業知識：公司的科學家擁有超過100年以上的生物/法規經驗
# 後期的研發：完成臨床三期試驗
# 全球營運：位於台灣的總部有200名員工, 台北、台中擁有GMP認證工廠；全球營運據點包含日本、大陸以及美國
公司沿革：從初期募資要點進行說明
# 2003年：藥華藥由一群美國生物醫藥公司的高階科學家帶領下成立
# 2008年：研發P1101並取得專利保護
# 2012年：HCV C肝基因一型第一位病患進入臨床
# 2016年：
(1) PROUD-PV 第一項臨床三期試驗完成
(2) 2016年7月19日掛牌上櫃
# 2017年：新藥上市許可申請, 接續進行延伸的臨床三期試驗(CONTI-PV)
我們的根據：PEGylation 技術
# 它是甚麼？
(1) PEGylation為將蛋白質藥物與PEG (polyethylene glycol，聚乙二醇) 結合在一起的技術
(2) 在眾多產品線有極大的潛力
# 為何這很重要？
(1) 可用來研發更多蛋白質藥物治療的領域
(2) 更純的產品 (單一化合物)
(3) 低研發風險
我們的技術：P1101
# 非長效型干擾素：藥效維持1天, 一年平均要打156針
# 第二代干擾素：多重異構物, 藥效維持1周, 平均一年52針
# 藥華藥新一代長效型干擾素：同類最佳干擾素, 藥效維持2-4周, 平均一年26針
# 臨床驗證成果：
(1) 長效
(2) 低注射頻率
(3) 低不良反應
(4) 高劑量的耐度受佳
(5) 彈性劑量
(6) 多重治療領域
我們的競爭優勢：P1101 的臨床成果摘要
# 完成臨床三期試驗：後期的研發成果成功
# 全面性達到臨床療效指標：
# 就算Incyte的Jakafi 也辦不到, JAKAFi 是唯一一個FDA批准用藥(僅用於二線治療)
# 顯示出優越性：相較於BAT
# 潛在疾病修正能力：在減少預後的惡化上為PV病患提供價值
P1101 的成功帶給市場：
# 跨市場的應用
# 增加處方以及使用
# 市場獨占性
財務指標：後期的研發營運策略
# 市場價值：12.5億美金
# 生物技術領域為數不多具有收入來源的研究
# 里程金收入
# 審慎資金控管下的臨床成功
# GMP 核准藥物生產工廠
# 旗艦型產品接近批准
短/中期/長期策略方向：多階段朝向全方面營運
# 全球製造：產能可以符合全球需求以及尋找新合約以帶來現金流
# P1101 全方位的營運和商品化：持續產品研發並增加市場了解
# 擴充高價值的適應症：結合PEGylation技術提升其他大藥廠的產品療效
# 超越PEGylation：應用藥華藥技術研發其他更好的藥物
藥華藥隨著資本額增長, 未來幾年的里程碑
# 2019 年, P1101 取得藥證上市銷售
# 2020 年, 竹北廠建置完成提供量產
# 2023 年, 臨床研發將產品線拓展至新市場
# 2026 年, 探索其他的可能性應用, 包含療效超越 PEGylation的蛋白質藥物
# 2028 年, 全球布局, 銷售高品質以及新藥物至全球
經營團隊(生物技術領域經驗的領導者)：
# 詹青柳(董事長)；經歷：lonis 製藥公司；FDA新藥審查員
# 林國鐘(創辦人兼CEO)；經歷：Biogen
# 黃正谷(總經理)；經歷：Optimer、Array以及Amgen 大藥廠
# 秦小強(醫學長)；經歷：China Health Group醫學長、日本SymBio Pharmaceuticals公司、美國ImmunoGen Inc公司、
# 欒衍棟(營運長)；經歷：美國Genetics Institute, Inc.、 Wyeth Pharmaceuticals 、Pfizer Pharmaceuticals
我們的執行團隊：
# Marija Sebastian：美國分公司行銷副總；經歷：諾華公司 JAKAVI全球行銷負責人、麥肯錫公司專業顧問
# Craig N. Zimmerman：美國分公司執行副總；經歷：Molecular Insight Pharmaceuticals、IronWood公司首席研究員、Biogen公司藥物化學部資深研究員
# 申維宏：北京分公司總經理；經歷：美國巴布森學院工商管理碩士、美國東北大學生物化學與分子生物學碩士、Luck Shine Enterprises Ltd. 執行董事、香港上市公司亞博科技集團顧問、北京思德泰科科技發展有限公司總經理
# 米津克也：日本分公司總經理；經歷：日本高知大學生物學系、Shire日本分公司、Novartis日本分公司
研發進度：至2018年Q2 產品線如圖示
骨髓增生性腫瘤(MPN)領域延伸：血小板增生症(ET), 臨床三期, 開放式標籤, 隨機性, 將P1101和醫生判定的二線療法來比較療效、藥物動力學、安全性及耐受度試驗。
ET 全球性臨床三期試驗設計：
找出不適合的或HU治療失敗的病患：
# 實驗組：P1101(N=77), 由劑量250 > 350 > 500 逐量增加後達到固定劑量, 治療52周停止治療進行4周時間的觀察
# 對照組：醫生選擇 (N=77), 根據標籤劑量, 治療52周停止治療進行4周時間的觀察
# 主要療效指標：根據ELN定義之完全反應率
在B肝HBeAg-陽性的病患中, 進行臨床三期、開放式標籤、隨機, P1101和對照組Entecavir 每日 0.5mg 比較療效、安全性。
# 臨床設計：隨機性、開放式標籤、實驗-對照組, 多國多中心
# 病患為剛被檢驗出HBeAg + 的B肝病患
# 實驗組：P1101 -450mg 每兩周一針 (N =106), 治療48周後停止治療觀察24周
# 對照組：Entecavir (0.5 mg) 一天一次(N =106), 治療72周
# 主要療效指標：第72周的HBeAg 血清轉換率
在同時感染B肝+C肝病患中, 進行臨床三期、開放式標籤、隨機性試驗評估在P1101和Sofosbuvir / Velpatasvir 合併治療中B肝復發情形及安全性。
# HBV/HCV 全球臨床三期臨床設計：隨機性、開放式標籤、實驗-對照組
# 試驗病患：共同感染B+C肝 (血中抗Ｃ型肝炎病毒抗體 陽性 以及HBsAg 陽性 > 6個月)
# 實驗組：P1101 -450mg 每兩周一針 + Sofosbuvir 400mg / Velpatasvir 100mg每日一粒合併進行12周治療, 停藥治療觀察12周, 追蹤期24周(共36周)
# 對照組：Sofosbuvir 400mg / Velpatasvir 100mg每日一粒合併進行12周治療, 停藥治療觀察12周, 追蹤期24周(共36周)
# 主要療效指標：停藥治療觀察12周B肝復發狀況
# 次藥療效指標：C肝停藥4周、停藥12周後C肝病毒是否偵測出、HBV DNA 級數、HBsAg 清除、安全性
# 新型 PEGylation 創造下一階段 200億 商機
1. PEG-GCSF (~5b)；白血球低下症 (市場潛力 50億)
2. PEG-Erythropoietin (~5b) ；紅血球生成素(EPO) (市場潛力 50億)
3. PEG-Human growth hormone (~2b) ；人類生長激素 (市場潛力 20億)
4. PEG β-Interferon (~7b) ；β型干擾素 (市場潛力 70億)
# Athenexf在Oraxol第III期臨床期中分析獲得獨立藥物安全監督委員會（DSMB）正面意見
2018.09.05
# Athnex,是一家全球性的臨床階段生物製藥公司，致力於成為研發新一代癌症治療藥物。今日宣布計劃對轉移性乳腺癌Oraxol 001 III期臨床試驗的第二次中期分析由獨立的藥物安全監測委員會（DSMB）進行審查。藥物安全監測委員會（DSMB）恭賀Athenex快速的病患招募以及達到很優異的成果。該單位指出目前有超過320多名患者，並建議Athenex繼續這項研究並完成患者的招募。
# Oraxol 001 臨床三期試驗是一項隨機性對照臨床試驗，比較轉移性乳腺癌病患在Oraxol口服治療與紫杉醇靜脈注射(IV)治療上差異。該研究旨在比較安全性並證明Oraxol優於紫杉醇靜脈注射的優越性。臨床成果根據固體腫瘤反應評估標準(RECIST)反應率, 這是一項普遍被接受用在腫瘤縮小的療效評估指標, 該評估標準由一間獨立分析中心進行腫瘤掃描。
# CAR-T 療法：
1. 白血球分離機（leukapheresis）抽取病患的血液
2. 取得T細胞
3. 改造T 細胞表現出CAR的結構
4. CAR-T 細胞擴充
5. 注射回CAR-T細胞
# 製造CAR-T細胞：診所訂單/處方在一日內 > 轉換至製造工廠 > (製造中心) 細胞隔離 > 細胞擴充 > 細胞收割 > 轉換至病人單位 > 傳送至診所病人
# 台北和台中廠獲得GMP認證, EMA & TFDA 2018年認證。
# 下一個商機：CAR-T 療法
(1)從病患取得 T 細胞
(2)在實驗室中製造CAR-T 細胞 (生物合成工程)
(3)製造百萬個 CAR-T 細胞
(4)將 CAR-T 細胞注入病患體內
(5)CAR-T 細胞找到癌細胞並消滅
# 下一世代商機：TCR-T
(1) 發展已成熟
(2) 主要用於腫瘤, 如肝癌
我們團隊：全球營運
(1)美國營運據點：沃爾瑟姆(麻薩諸塞州)
(2)製造工廠：台灣-台中
(3)總部：台灣-台北
(4)日本營運據點：日本-東京
(5)大陸營運據點：大陸-北京
醫學團隊：臨床研究的資深領導者
# 李中緯：LifeSpring Immuno
# 秦小強醫學博士(醫學長)：中國醫療集團、Boston的ImmunoGen Inc、日本SymBio製藥公司
# 黃奕文醫學博士：國內肝臟權威醫師, 國泰醫院
# 曾冠喬醫生：遠東聯合診所身心科專任主治醫師
# Oleh Zagriltschuk：AOP 孤兒藥製藥公司
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