嚴格來說，市面上的現有PEG 干擾素都一樣，而 P1101 只能算是分子改良的新製劑，但這樣的調整(長效、副作用減輕)增加了純度，也改善了不少傳統干擾素使用上的困擾，讓病患接受度的大增，同時創造出更多疾病組合治療上的可能性。
也因為是新製劑的關係，大分子藥的 P1101，失敗的可能性低，因為這一種優化後的干擾素，而干擾素的藥效早就被認同。當然，別家藥廠也是可以做優化干擾素的動作，但純度要跟 P1101 有一定的難度，且大分子藥的分子結構是有專利的。
由 P1101 臨床二期的數據來看，能有效減少 JAK2 的變異，故 德國FDA 主動建議，可定位為第一線用藥，而公司說 PV 約要打五年才會痊瘉(functional cure)。
ET 的致病因跟 PV 很雷同，從 PV 臨床二期的數據上可略知一、二，所以 ET 直接進臨床三期，但因為臨床規模的差異，公司的策略先定位在二線用藥，以減少臨床上的花費，日後若數據不錯也有可能會被建議往第一線移。
孤兒藥的市場，有法規保護，臨床要求較低，而且市場的複合成長性很高，有興趣的可以去讀一下羅敏菁女士孤兒藥相關的文章。
To be or not to be.
作為一個創新療法, 新一代長效型干擾素在 PV & ET 治療上的進展
Development of long-acting interferon as new therapy for PV and ET
https://www.youtube.com/watch?v=s92eZya9xlw
演講者：SrdanVerstovsek/ Heinz Gisslinger(奧地利)
發表日期：2015年8月28日
- 雖然標題為長效型干擾素, 但演講者稱呼P1101為 “超級” 長效型干擾素 ("Super" long-acting interferon)
# 長效型干擾素 (Pegylated IFNs alpha)
# 從藥物動力學的比較可明顯看出, AOP2014 (P1101) 較Pegasys藥效來得更持久, 病患可2周注射一次, 近期資訊更顯示能4周注射一次, 病人耐受度更高, 整體成效更佳。
# 長效型干擾素研究大綱
- 多中心在臨床I/II期實驗在奧地利的五中心
- 臨床一期主要目標：耐受度以及安全性的研究 (劑量限制性毒性、最大耐受度)
● 傳統3+3 設計方式, 藥物增量設計, 以及毒性驅動
● 加速性滴定設計, 在臨床一期所有病患在實驗內可以允許劑量增量（intra-patient dose escalation）。
- 臨床二期主要目標：探查病人在用藥時安全性及有效性, 病人包含新招募病患以及臨床一期原有病患。
● 單臂試驗延伸, 沒有實際的對照組, 和歷史相較, 用病患血液參數來進行有效性判斷。
# 臨床試驗基本資訊
# 劑量研究
# 臨床試驗成果
大部分病人在首次評估 (第十周)開始即可見到血容比/白血球數量標準化, 在第12個月, 76% (25名病患中有19名病患)血容比<45% 且不用放血；而大部分病患其白血球數量 < 10 G/L。
# 主要病患在第12周達到血小板標準化, 在第12個月後, 84% (25名病患中有21名病患)血小板數 < 400 G/L
# 超過50%病患在使用 “超級”長效型干擾素後達到 完全有效(CR) 評估標準。
# 這個圖表顯示, 35名病患使用低劑量(<300 ug)用藥、而16名病患使用高劑量用藥 (>300ug), 但結果令人意外, 高劑量的療效並未優於低劑量, 這也顛覆過去我們對於干擾素如羅氏Pegasys呈現出的低劑量的病人耐受度較高且有效的結論。
# 觀察療程後30%的病患脾臟明顯縮小, 僅有極少數病患持續有脾臟腫大現象。
# 所有病患在治療後可以發現JAK2等位基因負擔趨勢持續下降, 甚至可以看到某些病患JAK2 突變基因根除
# 從開始治療後到JAK2等位基因負擔下降的均值為53周 (介於4-176周之間),從這裡亦可以很清楚看到病患出現完全分子反應。
# 從血液學病患反應數據來看, 只有極少數 (2.13%)病患無反應, 而分子反應會隨著時間推移, 完全反應的病患比例會逐漸增加, 數據亦顯示出會有更多的病患再療程後JAK2等位基因負擔會根除。
# 在副作用的反應上, 長效型干擾素於在完成的療程上, 僅約20% (10位病患)因不良反應而退出治療, 而這與其他的長效型干擾素治療上相去不遠, 但這是在別的長效型干擾素使用較低劑量的前提下, 因此整體而言數據仍舊優於其他長效型干擾素以及一般干擾素的治療。
# 總結以上
(1) 干擾素用於PV & ET上的治療可以看到 每兩周注射一次且維持低毒性。此外還能保有長效及對病患帶來血液緩解反應。
(2) 大部分受測病患明顯看出JAK2突變基因其等位基因負擔下降。
(3) P1101 (AOP2014) 的劑量可以由每兩周注射50~540ug 的劑量仍舊達到血液適當反應以及病患可接受的毒性反應。
# 這項實驗已在歐洲完成且後續的實驗名稱為 "驕傲的PV (PROUD-PV)" 臨床試驗, 這項實驗在2014年被進行, 方式為隨機抽選一半的PV患者使用新一代長效型干擾素進行試驗；而另一半的PV病患則使用HU (Hydroxyurea) 進行實驗, 進行為期12個月的試驗。我們殷殷期盼此項實驗的結果快點展示, 目前初步成果已經顯示出這顆藥足以推進這塊領域的治療模式。
那這個消息會如何呢？
目前C肝患者主要分為六型, 而台灣C肝病患以病毒基因型1b和2a的患者為多數,基因第一型患者約佔55%, 其中90%是基因1b型, 而健保給付目前政策亦優先治療1b型C肝患者；以下為目前c肝市面核准口服藥物相關數據整理, 此內容來源為2016年9月修訂版的C型肝炎治療手冊。
從上述表格可歸納出,
a. 針對C肝基因2型、C肝基因3型患者：
目前健保仍不納入給付, 健保給付範圍為C肝基因1b型患者納入健保, 現行C肝基因2型、C肝基因3型患者仍須使用現行療法, 亦即長效型干擾素 + 雷巴威林(Ribavirin), (數據顯示, 針對c肝基因2型、3型患者，干擾素組合療法的治療成功率可達8-9成)。若改用口服用藥, 則目前僅適用於吉利德(Gilead)之索華迪(Solvadi)、夏奉寧(Harvoni)；但兩種藥療程昂貴, 且Gilead藥廠不願意降價, 因此以C肝基因2型、基因3型患者而言, 干擾素療法仍為主要療法。
b. 針對C肝基因1a型、C肝基因1b型：
若新聞數據屬實, 一年政府將編列30多億預算治療C肝。依此比例, 一年僅能給付最
多12,000名(30億/25萬)病患, 照目前台灣C肝病患人數約55~60萬人而言, C肝基因1型約有30~33萬人, 健保補助緩不濟急, 仍有95%左右C肝基因1型病患在不願意自費高藥價情況下, 需使用現行長效型干擾素 + 雷巴威林(Ribavirin)治療；而此數據仍不包含台灣每年新增1萬名的C肝患者。
此外, 在這本C肝治療手冊中, 提到以下一段話, "目前全球的治療共識是，不論是哪一種C型肝炎病毒基因型所導致的Ｃ型肝炎皆以干擾素合併Ribavirin 優先考慮。", 由於手冊由衛生署國民健康署、肝病防治基金會、好心肝基金會編列而成, 能代表目前政府及醫療單位C肝治療方式。
c. 從藥華公布臨床數據顯示, 目前藥華所研發之干擾素較現有市面干擾素, 擁有(1)單一化合物、(2)藥效更長, 可2~4週注射一針、(3)副作用更低的特點；故上市後有極大機會取代目前的干擾素市場。另藥華針對C肝基因2型臨床三期實驗將採"長效型干擾素P1101 +索華迪Solvadi"合併療法設計,可望降低療程為8週, 此舉療效更短, 有望降低病人療程費用1/3 , 對病患、政府而言負擔降低, 且可避免DAA口服用藥肝癌復發風險。
總結以上, C肝病患在台灣不論從藥價、健保給付、療程、治癒率來看, 干擾素目前仍為C型肝炎主要療法的主軸仍未改變。
從籌碼面的角度來看, 近期外資頻頻加碼6446藥華藥, 最快有機會見到藥華11月MSCI季度調整時納入持股。
根據過去MSCI納入持股來看, 去年2015年11月 4174浩鼎於11月納入MSCI持股時, 外資持股於短短三個月內增加12000張浩鼎, 當時股價從9/1日外資開始加碼時的 269元~ 11/30 盤後生效日 676元計算, 價差達407元。
而今年5月中MSCI宣布4147中裕納入持股, 外資從4月開始布局整整買超2個月, 4.5兩個月就加碼18663張持股, 至5/31盤後生效日截止, 股價就從203.5-259.5元, 價差56元。
根據過往經驗, 在目前外資明顯買超的趨勢不變的話, 6446藥華有很大機會繼浩鼎、中裕成為第3隻入選MSCI的新藥股。這四天外資也才加碼1100張, 照浩鼎、中裕經驗外資還有加碼10000張空間。姑且不論公司未來展望, 11月中或是明年2月中MSCI開獎時, 均是難得散戶可以吃外資豆腐的機會!
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[日本股神~ 是川銀藏]：
「飯吃八分飽，沒病沒煩惱」
「投資股市絕對不是賭博，是一種以實際的經濟演變作判斷依據的經濟行為。因此只要肯親自動手用功研究，便可以提高研判的準確性，而得以在股市獲勝。」
「投資股票一定要堂堂正正，問心無愧。為了自己的利益而不惜坑害大眾的做手，最後必然不得善終。」
烏龜3原則：
第一、投資股票必須在自有資金的範圍內。
第二、選股票要靠自己下功夫研究。
烏龜3原則：
慢慢觀察、審慎買賣。
1. 選擇未來大有前途，卻尚未被世人察覺的潛力股，長期持有。
2. 每日盯牢經濟與股市行情的變動，而且自己下功夫研究。
3. 不可太過於樂觀，不要以為股市會永遠漲個不停，而且要以自有資金操作。
是川銀藏投資兩個忠告：
1、選股票不要靠人推薦，要自己下功夫研究後選擇
2、自己要能預測一二年後的經濟變化
3、每隻股票都有其適當價位，股價超越其應有水準，切忌追高
4、股價最後還是得由其業績決定，做手硬做的股票千萬碰不得
5、任何時候都可能發生難以預料的事件，因此必須記住，投資股票永遠有風險
MoneyDJ新聞 2016-09-29 11:10:10 記者 蕭燕翔 報導
http://www.moneydj.com/KMDJ/News/NewsViewer.aspx?a=3778c0e9-59f8-4b17-9860-8314284a155f
真性紅血球增生症(PV)臨床數據可望於11月底、12月初公布，藥華藥(6446)市場關注度再起。法人預期，只要數據符合預期，歐洲及美國藥證可望於今年底至明年上半年前，陸續提出申請，2017年底可望進入取證高峰，預期歐洲策略夥伴AOP與美國自營區域的訂價策略都具競爭力，可望帶動新藥銷售。
藥華藥是國內少數具備從研發至生產一條龍能力的新藥廠商，核心競爭力在於利用專利技術平台開發出近似單一化合物的高純度干擾素，降低傳統干擾素因不純度導致的副作用問題，經營團隊也設定血液疾病、病毒性肝炎及抗腫瘤等三大適應症，作為主要產品Pipeline的發展方向，其中進度最快為血液疾病，特別是P1101用於紅血球增生症的三期臨床已於今年8月完成所有資料蒐集(Data Lock)，近月進入資料的分析階段，根據AOP的規劃，可望於12月初(12/3-12/6)的美國血液年會上公布完整數據。
根據臨床設計，因對照組是採用現有口服用藥，因而屬醫師病人皆知歸組分類的Open Label設計，只是如血球數量與面積大小改善等藥效，仍待抽血數據的中央判定，以確認是否符合預期，只要數據達標，歐洲夥伴AOP可望於今年底、明年初送出歐洲藥證申請，而由藥華藥自營的美國藥證，則可望晚一季送出，如果以九個月到一年的審件時間估算，明年第四季起可望進入歐美藥證的領證高峰。
而因真性紅血球增生症現有的藥物選擇不多，僅Incyte旗下的Jakafi的二線用藥上市，該藥物年療程費用約13萬美元，上市以來銷售逐年成長，根據法人報告指出，Incyte今年預估該藥品銷售將超過8億美元，未來有可能挑戰10億美元的Blockbuster地位。至於P1101，因屬一線用藥，且據了解，AOP在歐洲的訂價策略頗具競爭力，未來在歐洲15萬病患人口的潛在滲透率，有望更勝Jakafi，帶動終端銷售。
至於美國市場，據了解，團隊因考量美國藥價一向高於全球，且內部設定對比藥物的年療程超過8萬美元，多數是由保險機構支付，因而法人推估不排除美國藥價會高於歐洲。
除血液疾病外，藥華藥也將長效干擾素用於病毒性肝炎的治療，只是考量現已有不少小分子藥物上市，考量未來銷售與市場定位，藥華藥已決定會採P1101與DAA(小分子抗病毒藥物)合併治療、但目標縮短療程時間與縮減治癒費用的方式，規劃後續臨床。
另外，藥華藥今年7月也宣布，乳癌用藥口服紫杉醇已獲TFDA核准進入臨床試驗，將循505(b)(2)新劑型的方式縮短臨床試驗，並於台灣及新加坡進行，2017年可望完成相關試驗。
FDA Warns on Hepatitis C Drugs
FDA 警告目前C肝用藥
www.wsj.com/articles/fda-warns-on-hepatitis-c-drugs-1475616820?mod=pls_whats_news_us_business_f
The agency is requiring black-box warnings for nine antiviral drugs that can reactivate hepatitis B
該機構要求對於九種抗病毒藥物加註”黑框警告” 可能會導致B肝復發
# 黑框警告 “Black-Box Warning”：FDA用於警告醫生和病人某樣有潛在風險和嚴重副作用及安全問題的藥品。
The Food and Drug Administration is warning about the risk of reactivation of hepatitis B among patients who have had that disease and who are taking some prominent and expensive newer medicines for hepatitis C.
美國FDA發出警告, 對於目前正在使用知名以及昂貴的C肝新藥或是過去曾感染B型肝炎的病患, 此舉會導致B肝復發的風險。
The federal agency said it is requiring a so-called black-box warning in the labels for at least nine brand-name direct-acting antiviral drugs, including Sovaldi and Harvoni from Gilead Sciences Inc., Viekira Pak from AbbVie Inc. and Zepatier from Merck & Co. That is the most serious kind of warning that can be levied by the FDA.
該聯邦機構宣稱，目前市面上這9種直接抗病毒藥物(DAA)都需要加註”黑框警告”, 其中包括吉立德(Gilead)的索華迪Sovaldi以及夏奉寧Harvoni, 艾伯維公司的維建樂(Viekira Pak), 默克的Zepatier。這是由美國FDA所發出最嚴重的一種警告。
The agency said serious liver problems or death occurred in “a few cases.” These medicines are already threatening the budgets of private and government insurers and of prison systems because of list prices ranging from $54,000 to $94,000 a person for a typical 12-week course. Hepatitis C infects millions of Americans and can lead to death after decades in the body.
該機構提到, 目前有“少數案例” 已出現嚴重的肝臟疾病甚至死亡。這些藥物也因為一次12周療程費用為1人美金$ 54,000 ~$ 94,000元而已經威脅到個人和政府的保險公司預算。數以百萬計的美國人因感染C型肝炎而在未來幾十年後導致死亡。
The newer hepatitis C medicines tend to achieve cure rates of 90% or more, compared with rates of 65% among older medications, which also must be taken for up to a year.
與過去的治療用藥治癒率65%且長達一年的療程相較, 新型的C肝藥物治癒率至少為90%甚至超過此比例。
The FDA said it identified 24 cases of hepatitis B reactivation, either reported to it or found in medical literature, from Nov. 22, 2013 through July 18, 2016. Of the cases reported, two patients died and one required a liver transplant. Reactivation of hepatitis B wasn’t reported as an adverse event in clinical trials submitted to the FDA for approval of the drugs.
美國FDA提出, 目前不管是提報的案例或是醫學文獻中資料, 自2013年11月2日~2016年7月18日止, 已確定有24例B型肝炎復發案例, 在這份報告中顯示, 有兩名病患死亡而一個需要肝臟移植。在FDA批准這些用藥期間, B型肝炎復發並未被列在臨床實驗中定為不良事件。
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