Ruxolitinib (INCB018424) is a JAK1 and JAK2 inhibitor recently evaluated for the treatment of myelofibrosis (MF) in early- and advanced-phase clinical trials. In 2 recent communications that focused on short-term and long-term ruxolitinib treatment outcome, respectively, the drug was shown to be effective in controlling constitutional symptoms and splenomegaly but was also associated with important adverse effects, including moderate to severe thrombocytopenia and anemia. The most recent of the 2 communications focused on 51 Mayo Clinic patients who participated in the original phase 1/2 ruxolitinib clinical trial and highlighted a high treatment discontinuation rate (92% after a median time of 9.2 months), primarily for loss of treatment benefit but also because of drug-associated adverse effects. The report also discussed the occurrence of sometimes severe withdrawal symptoms during ruxolitinib treatment discontinuation. This “ruxolitinib withdrawal syndrome” was characterized by acute relapse of disease symptoms, accelerated splenomegaly, worsening of cytopenias, and occasional hemodynamic decompensation, including a septic shocklike syndrome. In the current sponsor-independent analysis, we describe the details of these events in 5 severely affected cases (11%) among 47 Mayo Clinic patients with MF in whom ruxolitinib therapy had been discontinued. Our experience calls for full disclosure of the ruxolitinib withdrawal syndrome to patients with MF before initiating ruxolitinib therapy, and treatment discontinuation must be done under close physician supervision and preferably in a tapering schedule.
出處： https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3228619/
根據 Mayo Clinic 2011 的報告， Ruxolitinib (JAKAFI) 在51名病人臨床實驗中，92% 的病人在九個月（median time）左右就得停藥，因為藥效不明顯或副作用嚴重。
JAKAFI 在用藥的控制上很麻煩，特別是血小板急速減少的副作用，要嚴密監控劑量，而且不能停藥，不然會病情會更嚴重。
JAKAFI 目前是被准用於 PV 二線與 MF 一線(PV / ET 惡化之後大半都是 MF )。因為治療藥物的缺乏，雖然 AEs 嚴重，但病患沒有選擇，所以行銷上並不需要花太多功夫力，此外，JAKAFI 對於病人生活品質的水準，仍有很大的改善空間。
JAKAFI 美國境內是由 Incyte 自己行銷，美國以外授權諾華（Novartis），美國境內的行銷，不干諾華的事。若行銷上有競爭，藥華藥在美國是跟 Incyte 競爭(個人是覺得沒有競爭的問題，畢竟藥品的定位不同)。
服用 HU ，幾年之後，就會面臨因抗藥性的關係讓病情惡化必須吃 JAKAFI 。有選擇的前提之下，就算第一年因藥價選擇吃的 HU ，但第二、三年之後仍然是會考慮打 P1101 ，否則一但惡化之後， JAKAFI 的藥費與 AEs 是更難以令人承受的苦痛。
To be or not to be.
miltonhwa wrote:
這篇2011年的報導，有參考意義，但92%發病人得停藥似乎從JAKAFI目前的銷售看不出直接的關連
這就是幾乎獨佔的優勢。對 HU 有嚴重不適應及惡化成 MF 後，病人其實沒有什麼選擇，因為傳統的治療方式效果都不理想，大半只能選擇吃 JAKAFI，否則就是慢慢被折磨凌遲而死。JAKAFI 透過劑量的調整及其他藥品的配合減緩 AEs，但未達治療的建議劑量，對於治療效果可能會打折扣。
會分享這訊息的原因是，個人覺得，醫生不會因為 HU 便宜就開這給病人使用，仍會考量後續可能的狀況，因為，PV 惡化之後所付出的代價更高(生活品質與醫療花費)。
P1101 干擾素對 PV 治療可望成為治瘉後停藥或是變成需長期施打的穩定慢性病，讓血癌一詞從 PV 消失。
PS:
JAKAFI 定價 13 萬美金/年，目前約有4~5千人使用。
P1101 與 JAKAFI 無直接競爭關係。
To be or not to be.
Treatment options in PV
Phlebotomy
hydrea
Ruxolitnib
Interferon
PV 藥物治療而言，醫生的選擇就只有三種，不是媒體說的有多選擇，而且還有二種(hu / Interferon)目前是 off-label use。
Phlebotomy 是放血，通常會給予低劑量的 Aspirin ，預防血栓，適合輕度 PV 的病患。
hydrea 就是 HU。醫生根據文獻以 off-label use 方式治療。
Ruxolitnib 就是JAKAFI 。是FDA 核准的二線用藥，適合惡化成 MF 或者不適合用 HU 的人。
Interferon 就是干擾素。有部份PV 患者要求醫生 off-label use Pegasys 治療。
P1101 若拿到美國藥證，是唯一官方核准用於第一線治療 PV 的藥物。
hydrea 耐受性不佳，有抗藥性，還有致癌的傾向(Predisposition to cancers and leukemia)，且數年後惡化就被迫要吃 JAKAFI ， HU 除了便宜，沒有優點。P1101 在有保險給付之下，醫生沒有道理 off-label use ，開對病人無益的 HU 。
Conti-PV 臨床是要觀察，HU vs P1101 在治療一定時間後二者的反應率。 若能證明， HU 反應率會持續下滑，而 P1101 仍維水準時，醫生更無開 HU 的理由。
PS:
hydrea (HU) 有致癌的傾向，這是Richard T. Silver MD 演講稿中提的。
由 Proud-PV Phase III Study 臨床來看，確實有發現這樣的致癌案例，原因未明。
服用 HU 會不會致癌，FDA 也沒有定論。FDA 說有研究觀察發現secondary leukemia 這狀況，但不清楚是因為藥物本身還是病人疾病所造成。簡單的說，FDA 也不知道會不會致癌。(FDA doesn't say no.)
在 hydrea 藥品注意事項中，有提到長期使用可能發生『次發性白血病(secondary leukemia)』。
總之，目前沒有人敢確定的說會或不會，但醫界對長期服用 hydrea 是有致癌疑慮的。
The Conti-PV Study ，除了在看與HU 反應率的差異外，也在追求 optimal disease response.
分別給予 2/3/4 週施打一次的方案，觀察何者的反應率最佳。
若能第一年 2 週施打一針，一年之後，改為每 4 週施打一針的療程，這對 PV 患者來說，是接受度最佳的療程。
To be or not to be.
許清曉醫師 blog
骨髓纖維化(MF)，第一線用藥只有一款 JAKAFI ，病人沒有的選擇，這是貴到嚇死人 JAKAFI 營收暴跳的原因。PV 患者須長期用藥，這麼難搞的 JAKAFI ，沒辦法成為第一線用藥，只能當第二線用藥，個人覺得很合理。
P1101 能改善 PFS (無惡化存活時間) 的前提之下，醫生還開 HU 給病人服用，個人覺得是一種變相慢性謀殺。
台灣媒體用 HU 健保價 13.5 元來比擬，根本不把 PV 病患的命認真看待。雖然台灣市場不大，健保價更是作賤藥廠，但在人命關天的前提之下，建議拿到藥證之後，盡早在台灣上市。
PS:
有空上去看看 blog ，MF 病人的生活品質，真的是很不好。
P1101(AOP2014) 臨床二期的病患，用藥至今超過五年，狀況良好，並且是一個月用藥一次的模式。
AOP2014 Phase 2 trial 說明
To be or not to be.
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